Seizure-related 6 homolog（癫痫相关同源物6，SEZ6）是一种重要的跨膜蛋白，因其与癫痫相关而最初获得关注。该基因位于染色体17q21，编码的蛋白具有多个结构域，在神经系统中扮演着重要角色。研究发现，SEZ6的表达具有组织特异性，主要集中在脑组织（如小脑、大脑、脊髓）和垂体，其他组织如肺、肝、肾等则表达量较低。

通过RNA测序和免疫组织化学（IHC）分析，发现SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）、神经内分泌癌（NECs）等神经内分泌肿瘤中显著高表达，并且与神经内分泌标志物chromogranin A（CHGA）的表达有高度相关性。在73例原发性SCLC样本中，约78%的肿瘤检测到SEZ6阳性表达，平均阳性率为40.4%，这表明其在SCLC中具有较高的流行病学意义。

除了在肿瘤中的表达外，SEZ6也在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中持续表达，这一现象在胚胎发育、出生后与成年阶段均有体现，提示其在听觉系统的发育与功能维持中可能发挥重要作用。作为β-分泌酶（BACE1）的底物，SEZ6可通过BACE1的切割产生可溶性ectodomain（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF），该过程在神经元中高度特异性发生。

在SCLC中，SEZ6作为细胞表面蛋白，可以被特异性抗体（如SC17）识别并诱导内化，成为抗体-药物偶联物（ADC）的优良靶点。研究表明，针对SEZ6的抗体-药物偶联物（例如ABBV-011）能透过内化进入肿瘤细胞，并释放细胞毒性payload，从而有效杀伤SEZ6阳性肿瘤细胞。这一途径是SEZ6功能的核心信号通路，通过结合ERM蛋白影响细胞骨架重组，在神经元的轴突导向和突触可塑性调节中扮演角色。

SEZ6在小鼠内耳的毛细胞中表达，可能通过调控离子通道参与听觉信号的传递与整合，若发生突变，可能导致听力障碍。高表达的SEZ6与小细胞肺癌患者的不良预后相关，机制上可能通过与ezrin-radixin-moesin（ERM）家族蛋白的相互作用，调节肿瘤细胞的骨架动态，促进肿瘤的生长与侵袭。

凭借其特异性和内化能力，靶向SEZ6的抗体偶联药物（如ABBV-011和ABBV-706）已进入临床试验阶段，用于治疗复发或难治性小细胞肺癌。同时，SEZ6在神经内分泌癌中同样高表达，作为潜在治疗靶点，其联合治疗策略（如与PD-1抑制剂、铂类药物联用）正在研究中。

此外，SEZ6的纯合错义突变（如c.2092GA:pVal698Ile）与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关。研究显示该突变可影响SEZ6蛋白的结构，导致内耳毛细胞功能受损，出现先天性重度感音神经性耳聋。在脑部，SEZ6的表达异常可能通过影响神经元兴奋性参与癫痫发作。作为BACE1的底物，SEZ6的功能障碍可能与阿尔茨海默病的突触功能相关。

综合来看，SEZ6由于在神经内分泌肿瘤中高表达，且对肿瘤细胞生存和功能有重要影响，成为抗体偶联药物（ADC）的重要靶点，未来的研究和临床试验可能为其相关疾病的治疗提供新希望。