导读：本研究聚焦于横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI），探讨了巨噬细胞外陷阱（METs）在其中的重要作用。首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs，进一步加剧AKI的全新机制，并寻找针对这一路径的治疗策略，为横纹肌溶解症相关AKI的治疗提供了新思路。

#肌溶解症是一种由骨骼肌损伤引起的严重病症，损伤后的肌肉细胞分解产物进入全身循环。肌肉损伤通常源于剧烈运动、缺氧或药物滥用，可能导致危及生命的并发症，如#急性肾损伤（AKI）。此外，肌溶解及AKI也可见于压榨综合征，常在自然灾害和人为灾害中发生。受损肌肉释放的肌红蛋白被认为是导致肾功能障碍的一大因素。虽然最近有研究探索了巨噬细胞与肌溶解引起的AKI的病理关系，但具体分子机制仍不明确。

研究方法

1. **动物模型构建**：研究者使用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠注射甘油诱发肌肉损伤，并观察肾脏损伤情况。同时采用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠，如PAD4基因敲除小鼠，以及通过药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，比较不同处理组小鼠在模型诱导后的肾损伤指标，探索METs的作用。

2. **细胞类型耗竭实验**：为探讨巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在AKI中的具体贡献，研究者采用特定手段对这些细胞类型进行耗竭。结果表明，巨噬细胞和血小板的耗竭显著减轻肾损伤，而中性粒细胞耗竭则无此效果。

3. **免疫组化与免疫荧光染色**：研究者使用免疫组化及免疫荧光技术，对小鼠肾脏组织进行染色，以检测METs的存在及其分布。通过特异性抗体结合荧光显微镜观察，分析METs与肾脏损伤区域的关联。

4. **体外细胞实验**：研究者体外培养THP-1单核细胞系，诱导其分化为巨噬细胞，从而模拟体内血小板激活及METs形成的过程，观察不同干预下METs的形成情况。

研究结果

1. **METs的作用**：在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构存在，并与citrullinated histone H3（#CitH3）共定位，仅在肾小管中被发现，与肾小球无关。PAD4基因敲除和PAD抑制剂处理小鼠的AKI生物标志物显著降低，显示METs在AKI发展中发挥了关键作用。

2. **巨噬细胞与血小板的协同作用**：研究发现，巨噬细胞和血小板的耗竭显著减轻肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭没有效果。免疫荧光染色显示，CitH3仅与巨噬细胞标记F4/80共定位，血小板激活后与巨噬细胞的Mac-1受体结合，触发ROS生成，促进METs的形成。

3. **潜在治疗策略**：研究中发现，血色素结合蛋白（#hemopexin）能够有效抑制MET的形成，从而减轻AKI损伤。乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的METs形成，并在体内实验中预防了由甘油引起的肾脏损伤。

讨论

本研究首次破解METs在横纹肌溶解症引起的AKI中的关键作用，明确了血小板激活和巨噬细胞参与在METs形成中的重要性。结果显示，血小板与巨噬细胞间的协同作用激活了一系列信号通路，最终导致METs的生成，进而加重肾脏损伤。这一发现提示针对这一通路的干预可能成为治疗AKI的新策略。

研究中发现的hemopexin与Lf等药物展现出对横纹肌溶解症引发的AKI的潜在治疗效果，为临床治疗提供了新思路。未来需要进一步开展临床试验，以验证这些药物的疗效与安全性，带来更好的治疗选择。

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