2型糖尿病（T2D）已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战之一。最新数据显示，全球成年患者人数已经超过5.37亿，且在过去20年中增长了三倍以上。该疾病主要以胰岛素抵抗为核心病理特征，现有的临床干预措施多侧重于控制高血糖水平，但对于其发生与发展背后的深层分子机制仍然缺乏系统的理解，这限制了新疗法的探索。

研究发现，N-乙酰转移酶（包括小鼠NAT1（mNAT1）及人类NAT2（hNAT2））与胰岛素敏感性之间存在显著关联，但其具体机制仍不明确。NAT1的缺失导致内源性亚精胺（spermidine）水平下降，亚精胺作为一种天然多胺，具备多种健康益处，包括防治与衰老相关疾病及延长寿命。然而，亚精胺在胰岛素抵抗及糖尿病进展中的作用尚待深入研究。

基于上述背景，中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队与单冰、朱正江合作，在《Nature Cell Biology》（影响因子173）上发表了题为“亚精胺介导的RIPK1乙酰羟丁胺化抑制糖尿病的发生与进展”的研究成果。研究指出，mNAT1和hNAT2对受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）产生影响，通过一种新发现的翻译后修饰机制——乙酰羟丁胺化（acetylhypusination），在该机制中亚精胺作为重要介质。这一修饰能够抑制RIPK1的激活，从而减少细胞死亡和炎症反应。

在实验中，研究人员通过补充亚精胺于NAT1缺失的小鼠中，成功降低了与RIPK1介导的细胞死亡和糖尿病相关的表型。结果表明，血管病变可能在糖尿病的发展过程中扮演重要角色，同时抑制RIPK1激酶活性可能成为治疗T2D的新策略。

为了深入探讨NAT1缺乏在糖尿病中的影响，研究小组构建了多种基因敲除小鼠模型。研究表明，全身及内皮细胞特异性Nat1缺失的小鼠表现出胰岛素抵抗、体重增加及脂肪细胞肥大等症状，而亚精胺或RIPK1抑制剂的应用则改善了这些症状，显示RIPK1在NAT1缺乏引起的胰岛素抵抗中起着关键作用。

在代谢方面，通过血浆代谢组学分析发现，NAT1缺失导致多种代谢物发生变化，这些变化涉及关键的代谢途径。RIPK1的抑制有助于部分代谢物恢复正常水平，进一步证实了RIPK1在维持正常代谢功能中的重要性。此外，内皮细胞中Nat1缺乏引起的血管病变，如血管完整性损失、内皮细胞和周细胞丢失及炎症反应增强，与糖尿病并发症密切相关。

研究团队的临床样本分析进一步证实了动脉组织中的亚精胺水平在T2D患者中显著降低，而在糖尿病肾病患者的肾脏活检中，RIPK1处于激活状态。这与小鼠模型研究结果一致，表明亚精胺与RIPK1在糖尿病发病机制中同样重要。

综上所述，这项研究揭示了mNAT1、亚精胺与RIPK1之间复杂的相互关系，并强化了RIPK1在T2D的发展中的关键角色。研究发现RIPK1介导的内皮细胞死亡和炎症在糖尿病发病过程中的重要性，为治疗代谢紊乱及糖尿病相关并发症提供了新的思路与潜在靶点，具有重要的临床意义。未来，针对RIPK1的抑制剂开发有望改善胰岛素抵抗，减轻血管病变，从而为众多糖尿病患者带来新的希望。

强烈推荐注意南宫28的最新产品，以提升科研的效率和精度，助力更多科学家在糖尿病及其并发症研究领域取得突破。