三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子（HER-2）均为阴性的乳腺癌类型。TNBC被视为乳腺癌中的“头号杀手”，其特点是侵袭性强、易于转移，同时缺乏有效的靶向治疗选择，使得TNBC患者面临更高的复发和转移风险。传统化疗在TNBC患者中的疗效有限，因此，研究者们亟需探索新的治疗策略来提升疗效。

近期，中国科学技术大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项研究，标题为“重编程肿瘤免疫微环境与ICAM-1靶向抗体-药物偶联物及B7-H3-CD3双特异性抗体的结合”。该研究强调了重编程肿瘤免疫微环境（TIM）在转化“冷”肿瘤为“热”肿瘤方面的重要性。研究表明，提高药物靶向性、阻断免疫检查点通路与促进免疫细胞活化是重塑TIM的三大关键策略。

本研究选择了细胞间黏附分子1（ICAM-1）靶向抗体-药物偶联物与B7-H3-CD3双特异性抗体相结合，显著提升了对三阴性乳腺癌的免疫治疗效果。联合疗法通过增加药物的靶向传递、抑制免疫检查点信号通路、激活效应T细胞，从而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原。这一过程有助于促进树突状细胞的成熟，激活细胞毒性CD8+T细胞，同时减少免疫抑制性Treg细胞和髓源抑制细胞（MDSC），最终实现TIM的重编程。

同时，该创新策略还促进了免疫细胞在转移灶上的聚集，显著抑制了肺转移的病灶发展。这项研究为基于抗体-药物偶联物（ADC）与B7-H3-CD3双特异性抗体的协同作用开发新型免疫治疗策略提供了新方向。

核心机制：从“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变

TIM中的免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞及调节性T细胞等）和免疫检查点分子（如B7-H3）是导致肿瘤免疫逃逸的关键因素。通过ICAM-1靶向ADC的应用，ICAM-1在TNBC细胞表面的高表达帮助精准递送化疗药物，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡。

B7-H3-CD3双特异性抗体通过同时结合肿瘤细胞表面的B7-H3和T细胞表面的CD3，成功重编程了免疫突触，激活了T细胞并增强了其对肿瘤细胞的杀伤能力。该抗体还促进了M2型巨噬细胞向M1型的极化，进一步减少了免疫抑制细胞的浸润，逆转TIM中的免疫抑制状态。

实验验证：联合疗法的显著效果

在体外实验中，ICAM-1-Dxd对多种TNBC细胞系表现出高选择性毒性，显著增加了肿瘤细胞的凋亡率，并伴随了DAMPs的释放和T细胞激活标志物的上调。在体内实验中，联合治疗组在4T1小鼠模型中的肿瘤生长抑制率达到97.8%，肺转移结节数量显著减少，并延长了小鼠的生存期。

研究还利用患者来源肿瘤模型（PDX）验证，联合治疗展现了优秀的抗肿瘤活性，肿瘤体积缩小58%，且未观察到明显的全身毒性。

创新点与临床意义

这项研究的创新之处在于ICAM-1-Dxd与B7-H3-CD3双特异性抗体形成的协同作用，通过直接杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性死亡，为免疫治疗提供抗原。而该联合疗法不仅可以针对TNBC，也可能扩展应用于其他ICAM-1高表达的实体肿瘤，如黑色素瘤和结肠癌等。

未来展望

此次研究首次证实了ICAM-1靶向ADC和B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同效果，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新的策略。期待未来针对这一方法进行进一步的优化与临床试验，以验证其安全性和有效性。

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